قام الباحثون البريطانيون والأمريكيون والإسبان بإجراء سلسلة من التجارب على نماذج الفئران المصابة بالربو القصبي واكتشفوا أن أساس مرض الربو هو التصريف الميكانيكي (انقباض وضغط) للظهارة القصبية أثناء النوبات، مما يؤدي إلى تلف لا رجعة فيه لمجرى الهواء. عرقلة هذه العملية منعت بشكل فعال التهاب اللافت للانتباه وزيادة إفراز البلغم المرتبطة بالمرض. تم نشر تقرير الدراسة في مجلة العلوم.➡️
في الوقت الحالي، يُعتبر الربو القصبي مرضًا التهابيًا يتميز بانسداد متغير لمجرى الهواء. تشمل العلاج الأساسي النموذجي للربو تعيين محفزات بيتا 2- الأدرينالين، التي تمتلك تأثيرًا توسيعيًا على القصبات، والستيرويدات القشرية المستنشقة، التي تقلل من الالتهاب المحلي. توفر هذه الأدوية التحكم الأمثل في الأعراض ليس لجميع المرضى، مما يستدعي تعيين أدوية مستهدفة أخرى. على الرغم من فعالية عالية للعلاج المناعي البيولوجي المهندس وراثيًا في الربو القصبي، فإن الأدوية في هذه المجموعة ليست عالمية ولديها بعض القيود، مما يشير إلى ضرورة استكشاف آليات مرضية أخرى كأهداف لطرق العلاج المحتملة.
تعتبر الظهارة القصبية الحاجز الأولي الذي يحمي الرئتين من الكائنات الدقيقة الممرضة والملوثات في الهواء المستنشق. يتطلب الوظيفة الطبيعية الحفاظ على كثافة ثابتة لخلايا الظهارة. في السابق، أظهرت جودي روزنبلات، التي عملت في جامعة يوتا، وزملاؤها أن هذه العملية تتم تنظيمها عن طريق التصريف الميكانيكي للخلايا الزائدة من الطبقة الظهارية وموتها، مما يساعد على الحفاظ على توازن بين انقسام خلايا الظهارة والوفاة البرمجية.
بعد انضمامها إلى الكلية الملكية اللندنية، بدأت روزنبلات، بالاشتراك مع زملاءها من المملكة المتحدة وإسبانيا والولايات المتحدة، في دراسة الدور المحتمل لهذا الآلية في مرض الربو. وللقيام بذلك، قاموا بتطبيق الميثاكولين على شرائح خارج الجسم من شعبة الرئة للفئران، التي تعرضت أو لم تتعرض للاتصال الأولي بالمحسسات. خلال 15 دقيقة من مثل هذا التعرض، لوحظ تصريف خلايا الظهارة بشكل واضح في القناة الهوائية الصغيرة والمتوسطة – ارتفع ارتفاع الطبقة الخلوية في المتوسط بمتوسط نسبته 196 في المائة، مما كان يترافق إيجابيًا مع جرعة الدواء ودرجة تضيق القناة الهوائية. أظهرت التجارب اللاحقة أن البيتا2-أدرينالين يسترخي القنوات الهوائية بعد 15 دقيقة من التضيق، لكنه لا يمنع التصريف وتدمير خلايا الظهارة. علاوة على ذلك، عند التوسع السريع للقنوات الهوائية تحت تأثير الدواء، غالبًا ما كان الظهارة تنفصل عن الطبقة العضلية الناعمة، مما يزيد من الضرر.
وفي وقت سابق، اكتشف الباحثون أن تصريف خلايا الظهارة يتم تنظيمه عن طريق قناة الأيونات Piezo1 المنشطة بالتمدد، التي تشغل إنتاج الفوسفات سفينغوسين-1 (S1P) – وهي ترتبط بمستقبلات S1P2 وتنشط انقباض الأكتين بوساطة Rho. تشارك أيضًا قنوات محتملة المستقبل النقلية (TRP) TRPA1 وTRPV1 وTRPM8 في هذه العملية. لذلك، استخدموا مثبط Piezo1 وكلوريد الغادولينيوم (Gd3+) لقنوات TRP السداسي المائي ، ومانعي سفينغوزين كيناز 1 (SKI-II) و 2 (K-145) ، بالإضافة إلى مضاد S1P2 المستقبل JTE-013 أثناء تأثير الميثاكولين ووجدوا أنها تقلل بشكل كبير من التصريف ، لكن الغادولينيوم ومثبطات سفينغوزين كيناز تمنع فقط فصل الظهارة عن العضلات الناعمة (النزع). أظهر الغادولينيوم، مثل GsMTx4 (مثبط الببتيد لـ Piezo1 و TRPC1 و TRPC6) ، تمنع بشكل فعال التصريف والنزع بعد 15 دقيقة من تضيق القنوات الهوائية، في حين لم يكن للبيتا2-أدرينالين تأثير على ذلك.
في التجارب التالية على نماذج الفئران المصابة بالربو، تبين أن الإدارة الداخلية المنتظمة للغادولينيوم أو مثبطات سفينغوزين كيناز مع البيتا2-أدرينالين لا تمنع فقط التصريف والنزع للظهارة ولكن أيضًا التغيرات الالتهابية فيها، بما في ذلك تسلل الخلايا المناعية والضرر بالرئتين والقنوات الهوائية على المستوى النسيجي. كما لم يتدهور الحال العام للحيوانات. بالإضافة إلى ذلك، خفض الغادولينيوم بشكل كبير الإفراز اللاإصابي للبلغم في القنوات الهوائية.
في الختام، قام الباحثون بتحليل البيوبتيات التي تم أخذها خلال الجراحة من قناة هوائية الرئة لمريضين مصابين بالربو واللذين تلقوا علاجاً طويل الأمد بالستيرويدات القشرية ومحفزات بيتا2. تبين أن تصريف ونزع الظهارة، بالإضافة إلى إفراز المخاط، كانت أكثر وضوحًا فيهما من في الفئران ذات نموذج المرض. وبالتالي، فإن هذا الآلية غير متوقفة على حجم الممرات التنفسية ولها أهمية سريرية، مما يعني أن منعها بشكل محتمل يمكن أن يقلل من الالتهاب والحساسية المفرطة وتغيرات تكوين القناة الهوائية بشكل غير طبيعي، وفقًا لتوصيات مؤلفي الدراسة.