تعريف المرض. أسباب المرض
متلازمة مارفان (مارفان؛ إس إم) هي حالة موروثة وراثياً تتميز بتورُّط الأنسجة الضامة في الجسم.
أسباب متلازمة مارفان
يعود أصل المرض إلى طفرة في جين FBN1 (فيبريلين 1)، الموجود على الذراع القصير للكروموسوم رقم خمسة في الموقع 21.1. نمط الوراثة للمتلازمة هو سائد ذاتيًا. يتميز المرض بنسبة اختراق عالية (تكرار حدوث الجين) وتعبير متغير. وتكون نسبة الذكور إلى الإناث المتأثرين متساوية.
أعراض متلازمة مارفان
يظهر المرض تطورًا مستمرًا باستمرار. يظهر الأطفال الرُضَّع أصابعًا رفيعة مطولة على الطرفين العلوي والسفلي وأطرافًا رفيعة مطولة (dolichosthenomelia). بالإضافة إلى الدوليكوستينوميليا، يظهر مثل هؤلاء المرضى أيضًا:
- • زيادة في التطور الجسدي؛
- • انخفاض الوزن؛
- • جمجمة مطولة؛
- • وجه مطول؛
- • عرق الأصابع (أصابع طويلة مطولة بشكل غير طبيعي)؛
- • ضعف وتحت تطوير الجهاز العضلي والنسيج الدهني؛
- • حركات غير مرنة.
تتميز الجلد بزيادة المرونة، والمفاصل فضفاضة. معظم المرضى لديهم قوس حلقي مرتفع، وتغيرات في شكل الصدر (شكله قمعي، مدبب)، وتشوهات في العمود الفقري (جنف 60٪، قنف، العظام الشبابية)، تسطيح قوس القدم، علامات سماعية لعيوب القلب (طنين). طول الإصبع الثالث من اليد هو 10 سم أو أكثر (اختبار الفحص في الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 7 و 18 عامًا): نسبة نطاق الطرف العلوي إلى الطول الجسدي تزداد.
تصبح الأعراض العيونية (قصر النظر، انزلاق العدسة في 75٪ من الحالات، تدويرها أو النقص، انفصال الشبكية) وعلامات الضعف (التعب، الكسل) ملحوظة من السنة الثانية من العمر، وتظهر تغيرات في شكل الصدر بعد سن الأربع سنوات، ويتم اكتشاف أمراض القلب والأوعية في سن ما قبل المدرسة. يعاني جميع المرضى تقريبًا من عيوب في القلب والأبهر. تعتبر الفتق الحوضي والفخذي شائعة، بالإضافة إلى ضربات الصمام في الأوردة، وتوسع الأوردة الدموية، ومتلازمة النزيف، والتشوهات الانتكاسية، وتورم الجهاز الرئوي (نزف رئوي تلقائي، توسيع رئة بالهواء).
اضطرابات النفسية مرضى متلازمة مارفان
يتم تسجيل إضرار فكرية في رُبع الحالات، وتعاني نصف المرضى من اضطرابات في الكراهية-الإرادة. وتحدث الحالات الاكتئابية والدسيقية الدورية بشكل متكرر. ووفقًا للعديد من الدراسات، يقوم الغالبية العظمى من مرضى متلازمة مارفان بالإبلاغ عن تدهور في الحالة العاطفية، وفقدان الفرح والحماس للأنشطة المهنية، وتقلبات المزاج المتكررة، وزيادة الحساسية، ومشاعر القلق. يؤدي هذا إلى تقليل النشاط الاجتماعي، وتدهور جودة الحياة، تقليل التكيف الاجتماعي.
الجهاز التنفسي والقلب
غالبًا ما يعاني المرضى من اضطراب حركية الجهاز التنفسي (اضطراب في الجهاز التنفسي) بسبب ضعف إطار الأنسجة الضامة الشعبية. يتجلى ذلك في الأمراض الالتهابية المتكررة للجهاز القصبي الرئوي، والاضطرابات الانسدادية، والربو القصبي، والتوسع الرئوي (زيادة محتوى الهواء في أنسجة الرئة). وتشمل المضاعفات تجمع الهواء في الصدر، مما يرافقه ضغط على الرئتين والوسطيات (المنطقة المركزية للصدر)، وتوسع تحت الجلد. يحدث استجابة غير كافية لموسعات القصبات. تؤثر الظواهر الانسدادية (الانسداد) بشكل أساسي على الجهاز التنفسي العلوي.
ويتم وصف التغييرات الخاصة على القلب في تخطيط القلب، بما في ذلك متلازمة التحريض البطيني المبكر، والتشابك البطيني المبكر، وعدم الاستقرار في الجزء الأخير من التشابك البطيني في القيادات الوراءية السفلية. تظهر أعراض اضطرابات النظم بشكل أكثر شيوعًا كمتلازمة تضخم الفرع الصحيح أو اضطراب خليطي للتخثر. وعند المرضى الذين يعانون من متلازمة مارفان مع اضطرابات في النظم والتوصيل، غالبًا ما يكون لديهم متلازمة اضطراب الوظيفة الباراسمبثية، على شكل حالات ما قبل الغشاء، ومزلقة، وحالات الاستروب الضعيف، والألم في منطقة القلب، وصداع التوتر، وغالبًا ما يرافقها اضطرابات نفسية. تتأثر الأعضاء الهضمية أيضًا بالعملية المرضية، متجسدة في الاضطرابات الحركية للمجاري الصفراوية مع انخفاض وظيفة عضلات الأمعاء الناعمة، وعدم كفاية القلب، وبروزات الفتق من فتحة المريء، وشذوذات القنوات الصفراوية، والقولون المستقيمي (توسع القولون المستقيمي)، والتهاب المعدة والاثني عشر (التهاب بطانة المعدة والاثني عشر)، والدسيبيوز (اضطراب في البكتيريا المعوية الطبيعية)، وتغيرات في البنكرياس.
وبشكل أكثر من الأشخاص الأصحاء، يعاني مرضى متلازمة مارفان من تشوهات كلوية مكتسبة: زيادة في حركة الكلية، ونفوق الكلية (انتفاخ الكلية)، وتوسع الوحدات الكلوية القصوى (توسيع غير طبيعي لأوعية الكلية)، وزيادة في حدوث تكرارية التكرارية للكلية.
الية التسبب في متلازمة مارفان
أكثر من نصف وزن الشخص يتمثل في الأنسجة الضامة، التي تشكل دعمنا الرئيسي – الهيكل العظمي، والتغطيات الخارجية – الجلد. تتكون الأوعية الدموية والدم واللمفاوية أيضًا من الأنسجة الضامة. تشمل خلايا الأنسجة الضامة الفيبروبلاست وأصنافها (الأوستيوبلاست، الخلايا الغضروفية، الخلايا الأسنانية، الخلايا الجلدية)، والخلايا النقوية (المكروفاج)، والخلايا الدهنية (الليبوسايت).
الخيط الوسيطي هو الموصل للمكونات الدستورية والوراثية والإيبيجينية لحياة الإنسان. تحدد أمراض الأنسجة الضامة تأثيرًا مرضيًا محددًا على الكائن الحي بأكمله، وفسيولوجيته، وخصائصه الدستورية.
في متلازمة مارفان، يحدث استبدال للنوكليوتيدات في الجين الذي يحتوي على معلومات حول بنية الببتيد للفيبريلين-1. ينتمي هذا البروتين إلى الجليكوبروتينات، ويشارك في التركيب الدقيق للألياف الميكروفيبريلية، ويوفر الأساس للألياف المرنة للأنسجة الضامة.
المصفوفة خارج الخلوية تسمح للأنسجة الضامة بالحفاظ على هيكل ثابت، وتحتوي على عدد هائل من العوامل النمو التي تضمن تجديد الخلايا بشكل مستمر.
الأوعية الدموية الكبيرة، والجهاز الرباطي، تحتوي على عدد كبير من ألياف الإيلاستين، وتضررها يعطي التظاهرات السريرية الرئيسية لمتلازمة مارفان.
في متلازمة مارفان، يتأثر عامل نمو التحول بيتا (TGF-β) بشكل كبير، حيث يتم إفساد ربطه بشكله الغير نشط، مما يؤدي إلى زيادة نشاط هذا العامل، والذي يرتبط بظهور العديد من تظاهرات المرض.
يؤدي عيب في الفيبريلين إلى اضطرابات في تكوين الألياف، مما يتسبب في فقدان قوة ومرونة الجلد وهياكل الأنسجة الضامة الأخرى.
تؤدي التغييرات في هيكل ألياف الكولاجين إلى اضطراب في الربط الأولي لعملية التخثر في المرضى المصابين بمتلازمة مارفان.
عيوب في آليات الإشارة الغشائية والسيتوبلازمية
هناك أدلة على وجود عيوب في آليات الإشارة الغشائية والسيتوبلازمية مباشرة داخل الصفيحة، مما يؤدي إلى اضطرابات في التجمع. تم إظهار وجود عيب غشائي مستقل للصفيحات مع اضطرابات في إطلاق ونقل ردود الفعل السيتوبلازمية للكالسيوم داخل الخلية.
للألياف المرنة آليات محددة تمامًا للمشاركة في النظام التخثري. في الأوعية ذات معدلات تدفق منخفضة، يحدث لصق الصفائح (الصفيحات) بالإيلاستين من خلال الفيبرونكتين. يتم تخفيض مستواه في دم الأشخاص المصاب بمتلازمة مارفان. يتم تكوين الفيبرونكتين، بدوره، في خلايا البطانة الداخلية ويشارك في العمليات الإصلاحية التالية، مما يخلق الأساس لإنتاج مكونات أخرى من الأنسجة الضامة – الألياف الليفية. بالتالي، فإن إشراك الجدار الوعائي في ردود الفعل التخثرية للدم لا يُنكر، ويمكن الاستنتاج الحتمي من ذلك إلى اضطرابات محتملة في العمليات التخثرية الطبيعية عند تغيير حالة مكوناته الهيكلية وعمليات تنظيم الأوعية.
لقد لوحظ دور عدم التوازن الهرموني في تطور وتفاقم العيوب في هياكل الأنسجة الضامة.
يتم تحديد التظاهرات الثرومبوزية بواسطة انتهاك ريولوجيا الدم (اللزوجة) في الأوعية الدموية المتعرجة بشكل مرضي في منطقة الفرع الشرياني.
تحدد الضرر في الجهاز الهضمي بسبب غناه بالكولاجين. يُلاحظ تقلص الحركة الصفراوية من النوع الهيبوموتور، والفتق في فتحة المريء، وشذوذات المجرى الصفراوي، والدوليكوسيغما، والتهاب المعدة والاثني عشر المزمن مع صورة سريرية غامضة وميل إلى مسار بطيء.
أدرجت في هذا النص من الأصل الذي تم ترجمته معلومات متخصصة حول مسار متلازمة مارفان وآثارها على الأنسجة المختلفة في الجسم.
تصنيف ومراحل تطور متلازمة مارفان:
التصنيف الدولي للأمراض والمشاكل الصحية ذات الصلة (ICD-10) لمتلازمة مارفان: Q87.4.
- خفيف (تشمل لا أكثر من نظامين، والتغييرات طفيفة).
- شديد (تغييرات طفيفة في ثلاثة أنظمة أو مشاركة كبيرة لنظام واحد أو أكثر).
يتم التمييز بين أنواع الشدة المختلفة:
- خفيف : متوسط : شديد
تكون تكرار الأشكال الشديدة 1 في 25,000-50,000 (مع تكرار عام للحالات المشخصة 1 في 10,000-15,000).
وفقًا للمسار:
- الشكل التدريجي
- الشكل المستقر
غالبًا ما تظهر أول علامات متلازمة مارفان في الطفولة، مع تقدم الأعراض مع التقدم في العمر وتتكثف التظاهرات السريرية.
مضاعفات متلازمة مارفان:
أشهر المضاعفات الشائعة لمتلازمة مارفان تشمل:
- انخفاض الرؤية، حتى العمى، بسبب ضعف حلقة العدسة البؤرية (حلقة زين) وانزلاق أو فك للعدسة.
- القصور القلبي الاحتقاني بسبب تضخم العضلة القلبية وعدم كفاية الصمام المترالي.
- تمزق الأوعية الدموية الكبيرة المرتبط بتوسع وترقق جدار الوعاء. تشمل التأثيرات على الأبهر بشكل أكثر شيوعًا (بشكل رئيسي بسبب التغيرات في ديناميكية الدورة الدموية أثناء الحمل).
- تمزق الشريان البطيني يؤدي إلى الوفاة في المرضى.
تشخيص متلازمة مارفان:
- البيانات السريرية وتحديد التغييرات في جين FBN1.
- التاريخ العائلي، الذي يكشف غالبًا حالات بين الأقارب مع تقدم المرض المخفي.
- طرق اكتشاف الأشكال الطويلة للأصابع، مثل علامات ستينبرغ ووكر-مردوخ، وتحديد مؤشر الساعد باستخدام الأشعة السينية.
- معايير غينت الدولية، التي تأخذ في الاعتبار التاريخ العائلي. إذا كان غير موجود:
- توسيع قطر الأبهر > 2 نقطة زي (Z-scores) + انحراف العدسة = متلازمة مارفان.
- توسيع قطر الأبهر > 2 نقطة زي (Z-scores) + تحديد تغييرات في جين FBN1 = متلازمة مارفان.
- توسيع قطر الأبهر > 2 نقطة زي (Z-scores) + > 7 ميزات نظامية = متلازمة مارفان.
- انحراف العدسة + تحديد تغييرات في جين FBN1 + توسيع الأبهر = متلازمة مارفان.
في حالة وجود تاريخ عائلي:
- انحراف العدسة + حالة من متلازمة مارفان في العائلة = متلازمة مارفان.
- > 7 ميزات نظامية + حالة من متلازمة مارفان في العائلة = متلازمة مارفان.
- توسيع قطر الأبهر > 2 نقطة زي (Z-scores) + حالة من متلازمة مارفان في العائلة = متلازمة مارفان.
بالإضافة إلى ذلك، فإن استشارة طبيب العيون أمر أساسي عند أدنى شك في وجود متلازمة مارفان. قد تظهر تحاليل البول مستويات مرتفعة من بعض المركبات، ولكن هذه غير محددة ويمكن أن تحدث في مختلف اضطرابات الأنسجة الضامة. يتم تأكيد التشخيص عن طريق تقييم العلامات النظامية لمشاركة الأنسجة الضامة.
علاج متلازمة
🚨علاج متلازمة مارفان هو علاج للأعراض في المقام الأول، ويهدف إلى إدارة ومنع تطور المظاهر السريرية الرئيسية نظرًا لعدم توفر علاج مسبب للمرض.
- النشاط البدني: يمنع النشاط البدني الشديد، ويوصى بتدليك القوة وممارسة التمارين العلاجية منذ الطفولة.
- تصحيح العظام: يوصى بممارسة النشاط البدني المناسب وتصحيح العظام وفقًا للتوجيه المهني.
- النظام الغذائي: يوصى بالنظم الغذائية التي تزيد من تناول البروتينات والفيتامينات والعناصر المعدنية والأحماض الدهنية لدعم الصحة العامة.
- الدواء: يمكن وصف التكيفات والمهدئات والأدوية النباتية. يعتبر تحفيز تكوين الكولاجين وتصحيح تركيب الجليكوزامينوجليكانات أمرًا حاسمًا. بالإضافة إلى ذلك، يمكن استخدام مكملات مثل الكارنيتين، فيتامينات B (1، 2، 6)، E، C، حمض الفوليك، والعناصر المعدنية.
- تصحيح اضطرابات العين: قد يكون العلاج الجراحي ضروريًا لأمراض العين.
- علاج تمدد الأبهر: يتطلب تصحيح جراحي للأمراض القلبية والوعائية. يستخدم مثبطات بيتا لمنع تطور توسيع الأبهر الشديد.
- علاج في المنتجع الصحي: يتضمن مجموعة من العلاجات مثل التدليك الاسترخائي والمنشط للعضلات الظهرية، وعلاج الوحل، والعلاج بالطين، والعلاج بالتردد العالي، والعلاج بالكهرباء لمناطق الألم، والعلاج الموضعي بالموجات فوق الصوتية، والتحفيز العلاجي للعضلات الضعيفة.
- العلاج الطبيعي: يركز على تقوية حزام الكتف وعضلات الظهر، مع أداء بعض التمارين واقفًا لتجنب الحمل الزائد على العمود الفقري.
- مجمعات منتجعية متخصصة: تقدم من قبل خبراء لاضطرابات الدورة الدموية العصبية والنيوروس، التي غالباً ما تصاحب متلازمة مارفان.
- المراقبة والتدخل المبكر: من الضروري إجراء فحص دوري للاضطرابات التخثرية في الأطفال الصغار المصابين بمتلازمة مارفان. تعد التدابير العلاجية لإدارة ومنع الحالات النزفية مكونات أساسية للعلاج الشامل للأطفال ذوي أي اضطرابات في الأنسجة الضامة.
التوقعات:
تكون التوقعات عمومًا مواتية، ولكنها تعتمد على مدى تورط القلب والرئتين. غالبًا ما تنشأ الإعاقة من الأمراض العينية، في حين أن السبب الأكثر شيوعًا للوفاة هو المضاعفات الوعائية والقلبية. مع إدارة صحيحة وتدخل مبكر، تكون المضاعفات نادرة. يبلغ معدل نقل الحالة إلى النسل 50%.
التوقعات بالحياة لمتلازمة مارفان:
زاد متوسط توقعات الحياة للمرضى بشكل كبير خلال العقود الأخيرة، من حوالي 48 عامًا في عام 1972 إلى 72 عامًا في عام 1993. وتستمر هذه الاتجاهات في التحسن بسبب التطورات في التشخيص، وعلاج مثبطات بيتا، وجراحة توسيع الجذر الأبهري الوقائية.
الوقاية من متلازمة مارفان:
تشمل التدابير الوقائية التشخيص السابق للولادة والما قبل الزرع. يعتمد التشخيص السابق للولادة على تحديد التحولات الجينية في الوالدين، وتستخدم الإجراءات الغازية مثل التحفيز الزليلي أو عينات المشيمة لجمع العينات للفحص. يتم إجراء التشخيص الما قبل الزرع أثناء إجراءات التلقيح الصناعي في المختبر (IVF).